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研究揭示組蛋白H2A泛素化修飾對核小體的調控機制

2020-02-07 生物物理研究所
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  真核細胞基因組DNA被組裝形成染色質存儲在細胞核中。核小體,作為染色質的基本結構單元,在基因復制與轉錄過程中高度動態調控。DNA/RNA聚合酶前的核小體結構要被打開,使得聚合酶能順利通過核小體,對核小體包裹的DNA進行復制轉錄;而聚合酶通過后的DNA要被重新組裝形成核小體,保護DNA免受損傷,并維持或繼承該區域表觀遺傳信息。組蛋白泛素化修飾,作為一類重要的組蛋白化學修飾方式,在核小體結構的動態調控中發揮至關重要的作用。

  H2A作為最早發現被泛素化修飾的組蛋白,在高等真核生物中,約有5-15%的H2A在高度保守的K119位被單泛素化修飾(ubH2A)。研究發現ubH2A大量富集在不活躍的近著絲粒區、失活的X染色體和沉默的發育基因區域。ubH2A的建立主要依賴多梳復合物(PRC)中的RING1B(E3),敲除RING1B能顯著降低特點基因啟動子附近的ubH2A水平,并導致ubH2A總體水平的顯著下降。但是對于ubH2A建立起來后如何調控核小體仍然不清楚。2月5日,中國科學院生物物理研究所李國紅、生物物理所客座研究員/首都醫科大學陳萍與中國科學院物理研究所李偉合作團隊在《美國化學會志》(JACS)上在線發表了題為Histone H2A Ubiquitination Reinforces Mechanical Stability and Asymmetry at theSingle-Nucleosome Level 的文章,從單分子水平上探討ubH2A對核小體結構調控的分子機制。

  該研究工作揭示ubH2A本身可以顯著增加核小體的穩定性。單分子磁鑷研究發現沒有泛素化修飾的核小體外圈DNA在5pN力下打開,而在ubH2A存在下需要20pN的力;自由能分析發現,核小體外圈DNA打開需要消耗自由能32kJ/mol;而H2A被泛素化修飾以后,打開核小體外圈DNA需要消耗自由能210kJ/mol。在增強核小體機械穩定性的同時,熒光共振能量轉移FRET研究發現ubH2A同時顯著增強核小體的鹽濃度依賴穩定性。進一步研究發現核小體上的兩個ubH2A沒有協同作用,其中一個ubH2A分別增強一個核小體外半圈DNA穩定性;單分子原位去泛素化分析進一步證實了這一點。利用USP21去泛素化ubH2A核小體,可以恢復核小體的穩定性到未修飾水平。深入機制探討發現ubH2A上的泛素修飾蛋白通過其位置效應,像栓子一樣穩定核小體外圈DNA,阻礙DNA從核小體上剝離,達到穩定核小體的作用。該研究為后續進一步探討H2A泛素化修飾與其它蛋白如連接組蛋白H1、PRC復合物和FACT復合物協同作用機制奠定基礎。博士研究生肖雪、博士劉翠芳和碩士研究生裴迎新為論文共同第一作者,該研究獲得科技部、中科院、國家自然科學基金等的資助。

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  圖:組蛋白H2A泛素化修飾穩定核小體結構的分子機制

打印 責任編輯:葉瑞優

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